1937年抗战爆发前夕，高岗在毛泽东的栽培下，已逐渐在陕北地方干部中脱颖而出。1937年5月1日，高岗被指定为中共陕甘宁特委常委（1938年1月，陕甘宁特区政府又恢复了陕甘宁边区政府的名称，特委会相应改为边区党委）。9月，中共中央指定高岗等七人为陕甘宁边区政府主席团成员。1938年10月，高岗以陕北党组织代表的身分参加了中共六届六中全会，这是高岗第一次参加中共的重要会议，表明高岗政治地位的上升。六中全会刚闭幕，高岗就正式取代了郭洪涛，担任中共陕甘宁边区党委书记，这是一个地位十分重要、类似于中央局书记的职位。中共元老王若飞因在政治上失势，多年屈居于高岗之下，担任边区党委宣传部长。
毛泽东为了支持高岗的工作，特意将多年来与高岗不和的郭洪涛、朱理治调开。1935年11月后，毛为了立足陕北，对原陕北党领导人长期未予触动。郭洪涛除担任陕甘宁省委和边区党委书记，还被中央任命为中组部副部长，一直到1938年10月。1938年11月后，毛将郭洪涛派往山东，任命郭为中共山东分局书记。一年后，郭洪涛被调回延安。朱理治在1938年后被任命为中共中原局副书记，负责开辟鄂豫边根据地，并担任了新四军鄂豫挺进纵队政委，与任司令员的李先念齐名，朱理治从此和李先念、陈少敏、陶铸等建立了密切的工作和个人关系。但是毛不愿看到朱理治在开疆辟土中建功立业，1940年也把朱理治调回了延安。两年后，朱理治成了毛泽东、高岗开刀祭旗的第一个牺牲品。
在战争年代，中共干部在党内获得地位，最重要是看其在党的武装斗争中所作的贡献。而给不给干部领导武装斗争的机会，则要看毛泽东对这个干部是否信任。毛泽东既可以给予干部机会，也可以不给，甚至给了某个干部这个机会，还可以收回。朱理治的情况就属于最后一种，贾拓夫和孔原的情况则属于另一种。贾拓夫是高岗的老上级，1934年前往中央苏区瑞金参加第二届全国苏维埃代表大会，一度作过陈云的助手，担任过中央白区工作部秘书（相当于副部长），后随中央红军长征到达陕北。尽管贾拓夫身为中共西北地区的元老，但贾拓夫从未被毛泽东委以军队职务，到延安后，贾拓夫在党内的地位长期在高岗之下。孔原原先也是高岗的上级。孔原在随陈云于1935年夏赴苏联前，长期领导中共北方局，朱理治前往陕北，即由孔原派出。然而孔原从没担任过一个战略区独当一面的军政领导职务，其在党内地位也一直在高岗之下。毛泽东对高岗的态度则完全是另一种情况。1938年，毛泽东任命高岗担任领导陕北地方部队的陕甘宁保安司令部司令员。随着毛对高岗信任的进一步加深，1939年6月，毛又任命高岗担任了八路军留守兵团的政委。由萧劲光任司令员的八路军留守兵团，下辖三个旅和二个警备（保安）司令部（王震的三五九旅即归八路军留守兵团统辖），是守卫边区唯一重要的军事力量，毛泽东将与自己素无渊源的高岗派任如此重要的职务，显示了毛对高岗的特殊信任。
在毛泽东的扶持和关照下，高岗在边区和军队中的地位迅速加强。1940年7月11日，中央政治局将陕甘宁边区党委升格为中共陕甘宁边区中央局，任命高岗为书记。1941年5月13日，中央书记处又将边区中央局与中央西北工委统一为西北中央局，由高岗任书记，此时高岗在党内的地位已高于党的元老、陕甘宁边区政府主席林伯渠，而和周恩来、刘少奇等大局书记平起平座了。
高岗在边区党和军队中地位的确立，加速了一个以高岗为中心的西北地方干部系统的形成。因历史和工作关系而与高岗接触密切的干部，例如习仲勋、马文瑞、刘景范（刘志丹之弟）、张秀山、张邦英、王世泰等分别担任了边区党、政机构的负责人。而在历史上曾和高岗有过矛盾的干部，则受到高岗的排斥。中共西北武装斗争最早参加者和领导者之一的阎红彦因多次向延安有关部门揭发高岗在1932年6月临真镇战斗中临阵脱逃的旧事而遭到高岗的打击。
阎红彦因此于1938年和1940年两次被调离工作岗位派往马列学院和八路军留守兵团军政研究班带职学习。毛泽东、刘少奇等其它中共领导人清楚知道阎红彦反映的有关高岗历史“污点”的全部事实，但对高岗的信任仍一如往常，这也完全符合毛一贯的用人之道，即“历史问题”可大可小，关键要看跟什么人，站在什么线上，只要大节无亏，在政治上又对自己有大帮助，具体“小疵”可一笔带过。反之，若在政治上不和自己站在一边，即使无任何历史问题，也会被弃之一旁。十余年以后。高岗事发，毛泽东将阎红彦昔日揭发高岗的旧事重提，并让阎红彦在中央会议上揭发高岗的“反党阴谋”，毛之翻手为云，覆手为雨，足见一斑；只不过这已是后话了。
高岗对于毛泽东的提拔和重用心存无限感激，他清楚知道，若无毛的鼎力相助，自己绝不会成为边区党的领导人。为了巩固自己“西北王”的地位，进而在党内谋求更大的发展，高岗除了全力支持毛泽东，别无任何选择。头脑灵活的高岗几乎不需要点拨就可发现毛泽东在党内的头号对手是王明，他要在对王明的态度上，向毛表明自己的立场。1941年夏，中央政治局分工王明指导中共西北局，王明在短时间内曾经过问西北局和边区政府的工作。据《谢觉哉日记》记载，1941年8月24日，王明曾在边区政府谈粮食问题。高岗对王明虽然表面客气，但却在毛泽东面前讲王明的坏话，他对毛说：“原来我们以为苏联飞机给我们带来什么好东西，却不知道这是祸从天降。”高岗用这句话，向毛献上了自己的忠心。毛泽东看准了高岗全部的心理活动，用地位、权力、名誉将高岗紧紧拴住。毛将把高岗作为反对王明、博古的一门钢炮来使用。毛深信，在向王明等的进攻中，高岗将随时听从自己的召唤。
