当王明在莫斯科频频谈论统一战线问题时，远在中央苏区的毛泽东正处于没有发言权的地位，故而未见毛泽东有任何谈论统一战线问题的论述。红军长征抵达陕北后，面对红军严重被削弱及国内的新形势，毛泽东正急谋中共的出路，恰在此时，张浩（林毓英）化装潜入陕北，带来共产国际七大和王明的新精神，毛的思考与王明的思路一拍即合，故而有旨在推动建立抗日民族统一战线的瓦窑堡会议的召开。然而，毛、王虽一致同意建立抗日民族统一战线，两人的侧重点却大相迳庭，毛对抗日民族统一战线的思考极具现实主义色彩，而王明则对之过于理想化。
毛泽东迅速接过了抗日民族统一战线的旗号，但是，他最关心的问题是如何利用统一战线，首先缓解陕北的剿共危机，解决红军和共产党的生存问题，继而谋求共产党和红军的更大发展。在瓦窑堡会议后，毛决定立即成立旨在瓦解进攻陕北苏区的东北军、西北军的白军工作委员会，以谋求“不战而屈人之兵”的战略成效。
王明在万里之遥的莫斯科，则远比毛泽东“高蹈”，他的眼光并不在陕北，而是在南京。王明把统一战线的重点放在争取全国范围内实现国共合作抗日，头号争取对象就是蒋介石。1935年8月20日，陈云抵达莫斯科后，王明才真正了解到红军的实力已大大受挫，紧接看，中共驻共产国际代表团于8月25至27日连续召开会议，决定把反蒋抗日统一战线，改为联蒋抗日统一战线。1935年底，王明在巴黎的《救国时报》不断刊文，呼吁国共合作抗日。1936年1月4日至9日《救国时报》连载王明的文章〈第二次国共合作有可能吗？〉，正式提出“逼蒋抗日”的主张。只是当传来蒋介石在1935年12月镇压北京学生抗日游行的消息后，王明才被迫重提“反蒋抗日”的口号。
毛泽东和王明在统一战线问题上的差异自1936年后逐渐显现出来。毛泽东力主利用一切反蒋矛盾，改善中共的地位；王明则强调支持蒋介石为全国抗战的领袖，坚决反对各地方派的反蒋活动。1936年下半年，围绕“两广事变”，毛泽东和季米特洛夫、王明的矛盾终于爆发。
1936年6月1日，陈济棠、李宗仁以“反蒋抗日”为由，发动“两广事变”，中共闻之消息，立即表示支持，称其具有“进步的与革命的性质”。6月I3日中共中央发出〈关于当前政治形势〉的决议，提出以中共为中心，与西南建立抗日联军的主张，并且强调“在目前形势下，抗日战争与反蒋战争是分不开的”。与此同时，毛泽东积极推动与包围陕北的东北军、西北军的谈判，6月，中共方面已与张学良、杨虎城部签订了停战秘密协定。然而，中共联络西南的活动并不顺利，西南方面拒绝了中共的建议。7月，两广方面与蒋介石妥协，事变得到平息。尽管如此，中共方面仍取得重大收获，毛泽东不费一兵一卒，解决了陕北的生存危机，抗日民族统一战线的策略，帮助毛泽东做成了这笔“无本生意”。
但是，毛泽东的上述活动却遭到共产国际总书记季米特洛夫的指责。两广事变爆发后，苏联政府机关报《消息报》发表社论，谴责事变是“日本人试图煽起中国内战，以便利于掩盖对华北新的进攻”的一场阴谋。7月23日，季米特洛夫在共产国际执委会书记处讨论中国问题会议上发表批评中共的讲话，他说，“不能说，在政治方面，在我们在中国所遇到的这种复杂的情势下，他们完全成熟了（指中共领导人——引者注）和做好了准备”。季氏强调将抗日与反蒋并举是“错误的”，中共和西南方面联合反蒋也是“错误的”。他要求中共采取“逼蒋抗日”的方针，并给国民党发出公开信，表示自己愿与国民党合作抗日的立场。季氏重申，中国现阶段一切均应服从反日斗争，他并建议中共以“民主共和国”的口号代替“苏维埃人民共和国”的口号。
季米特洛夫对中共的指责得到了王明的支持。王明在莫斯科撰文，婉转含蓄地批评国内同志恪守过时的反蒋抗日的政策，王明问道：“为什么中共不可以与蒋介石建立统一战线？”
这场围绕两广事变而引发的“反蒋抗日”问题的争论，以毛泽东完全接受季米特洛夫、王明的意见而告结束。1936年8月25日，中共中央发出致国民党的公开信，倡议建立国共统一战线。9月1日，中共中央发出党内通知，决定采用“逼蒋抗日”的方针。9月17日，中共中央政治局决定，以“民主共和国”代替“苏维埃共和国”的口号。
这是毛泽东主政中共后第一次与莫斯科打交道，它给毛留下了很深的印象。从此，毛泽东有了自己对付莫斯科的一整套方法，这就是对“远方”的指示，适合口味的就办，不适合口味的就拖延不办；如果“远方”的压力太大，则采取偷梁换柱的方法，对其做过加工后再执行。总之，务求莫斯科的指示与中共的发展不致有太大的冲突，更不能与加强自己在中共党内的地位相冲突。毛泽东最后接受“逼蒋抗日”的方针及和平处理西安事变，
就是依据了这种策略。结果，莫斯科虽对毛泽东阳奉阴违不满，但都因毛泽东最后还是贯彻了“远方”的意图而原谅了毛。
毛泽东因有求于莫斯科而对季米特洛夫无可奈何，但是，对王明则是另一回事了。1936年之前，毛泽东对王明虽无好感，但两人并没有直接打过交道，与毛交恶的是博古、张闻天等人。现在王明跟着季米特洛夫的后面鹦鹉学舌，指责国内同志，这就与毛泽东发生了对抗。只是1936年毛泽东的领袖地位还未完全确立，王明在国际国内均享有很高的威望，毛泽东还无力与王明正面冲突，但是，王明的举措已引起毛泽东的高度警惕。为了防范王明影响的扩大，从而危及自己的地位，毛开始在核心层散布对王明的不满，公开向党内的同志表明自己的心迹，毛已预感到他在党内的真正对手是王明。
